2021 年發表于《Organic Process Research & Development》的文獻《Practical and Scalable Manufacturing Process for a Novel Dual-Acting Serotonergic Antidepressant Vilazodone》，對抗抑郁藥維拉唑酮的生產工藝優化進行了深入探討。該研究基于一種新型低成本路線，通過引入流動化學技術并優化關鍵反應步驟，成功開發出一種高效、低成本且適合工業化的維拉唑酮生產工藝，顯著提高了反應收率和產物純度，為抗抑郁藥物的合成領域提供了重要的工藝優化方案。歐世盛為該研究提供了流動化學設備支持：微反應器。

01導圖

02摘要

維拉唑酮兼具選擇性 5 - 羥色胺再攝取抑制劑與 5 - 羥色胺 1A（5-HT??）受體部分激動劑的作用。本文報道了一種可行且可放大的維拉唑酮生產工藝，該工藝采用匯聚式合成方法，成本低且純度高。對關鍵的吲哚合成步驟進行了改進，先制備腙中間體，再修飾側鏈羥基，大幅提高了總收率。通過該工藝成功制備了超過 2 千克的維拉唑酮鹽酸鹽，總收率達 56.2%，純度為 99.93%。

03新工藝開發與核心突破

在抗抑郁藥物維拉唑酮的合成領域，開發一種高效、低成本且適合工業化的生產工藝是研究重點。傳統合成方法存在諸多局限性，如收率低、雜質多、成本高以及工藝復雜等，難以滿足大規模生產的需求。該研究基于一種新型低成本路線（路線3），圍繞“提高收率、降低成本、適配工業化"的核心目標，采用匯聚式合成策略，優化關鍵反應步驟，最終形成了一種實用的新型合成路線。

路線 3（新型低成本路線）

以廉價 ε- 己內酯為原料，四步反應即可合成目標產物，原料成本遠低于 5 - 氰基吲哚，且合成步驟短；但反應條件苛刻，總收率僅 14.2%，無法滿足工業化量產需求。

工藝設計思路

以路線 3 為基礎，以提高收率、降低成本、實現工業化生產為主要目標，采用匯聚式合成策略，重點優化關鍵反應步驟與中間體處理方式，最終形成適用于工業化生產的新型合成路線。

關鍵步驟優化方案

ε- 己內酯還原步驟（制備 6 - 羥基己醛）：傳統工藝用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原，需在 - 78℃低溫下進行，能耗高、工業化難度大；新工藝引入流動化學技術，通過雙柱塞泵分別輸送 ε- 己內酯與 DIBAL-H到微反應器，經 T 型混合器高效混合反應，優化后反應溫度提升至 - 25℃、停留時間 2min、ε- 己內酯濃度 0.8mol/L，收率達 92.3 %，大幅降低能耗與工業化門檻。

費歇爾吲哚合成步驟（關鍵中間體制備）：文獻中微波輔助法難以工業化，傳統一鍋法因原料中羥基引發水解、聚合等副反應，收率極低；通過實驗驗證（通過設計兩組實驗替換原料中的氰基和羥基基團，替換后收率分別為25%和 86%），明確羥基是低收率的主要原因；創新性采用先生成腙中間體再取代羥基的策略，將羥基轉化為穩定且可與后續原料結合的氯代離去基團，篩選亞硫酰氯為氯化試劑（兼顧成本、收率、反應時間與環保因素），最終確定 85% 磷酸為酸性試劑、甲苯為溶劑、100℃反應 1.5h 的條件，目標中間體 15 收率達 82.0%。

放大驗證與成果

完成 3 次放大實驗（2 次 2kg 規模、1 次 3kg 規模），反應過程穩定可控；經重結晶后，維拉唑酮鹽酸鹽總收率達 56.2%，純度高達 99.93%，顯著提升了傳統路線的收率與純度水平，為實現“低成本、高純度、可放大"的工業化生產目標提供了重要工藝支撐。

04實驗與數據支撐

實驗基礎條件

所用化學試劑與溶劑均為商業采購，無需進一步純化；采用安捷倫 1100 系列 LC/MSD Tarp（SL）測質譜、布魯克 AV-400/AV-600 核磁共振波譜儀測 1H NMR 與 13C NMR（以 TMS 為內標）、安捷倫 1100 系統 HPLC（反相 C18 柱，甲醇 - 水為流動相）測純度，確保數據準確性與可重復性。

關鍵中間體與終產物性能

中間體 6 - 羥基己醛收率 92.3%、物質 13（4-（2-（6 - 羥基己叉基）肼基）苯甲腈）收率 99.1%（HPLC 純度 98.93%）、物質 14（4-（2-（6 - 氯己叉基）肼基）苯甲腈）收率 93.2%（HPLC 純度 98.77%，可直接用于下一步）、物質 15（3-（4 - 氯丁基）-1H - 吲哚 - 5 - 甲腈）收率 82.0%（HPLC 純度 99.2%）；終產物維拉唑酮鹽酸鹽收率 89.3%（HPLC 純度 99.93%），且 1H NMR、13C NMR、MS 數據均符合結構特征，驗證了工藝的可靠性。

05研究結論與意義

該研究成功開發了一種新型的維拉唑酮生產工藝，該工藝采用匯聚式合成方法，通過優化關鍵反應步驟，顯著提高了反應收率和產物純度。特別是引入流動化學技術和微反應器，顯著降低了能耗和工業化難度。最終，通過三次放大實驗驗證了該工藝的可行性和穩定性，為實現“低成本 + 高純度 + 可放大"的工業化目標奠定了基礎。

開發的工藝解決了傳統路線 “高成本、低收率、難放大" 的痛點，流動化學與微反應器的應用為類似藥物合成提供了可借鑒的工業化技術方案；“先制腙再修飾官能團" 的策略，為解決費歇爾吲哚合成中活性基團干擾問題提供了新思路。系統探究了反應溫度、停留時間、催化劑種類等參數對反應的影響，明確了羥基對費歇爾吲哚合成的干擾機制，為抗抑郁藥合成領域的工藝優化提供了詳實的實驗數據與理論支撐。

06主要圖表

Scheme 3：維拉唑酮合成路線 3

Scheme 4：維拉唑酮合成路線 4

Scheme 5：流動化學過程示意圖（步驟 1）

表 1：步驟 1（ε - 己內酯還原反應）反應條件的考察

表 2：步驟 2（費歇爾吲哚合成反應）反應條件的考察

Scheme 6：費歇爾吲哚合成反應示意圖

圖 1：氯化試劑的選擇

圖 2：費歇爾吲哚合成反應條件的考察

表 3：維拉唑酮放大合成實驗結果

參考文獻

論文DOI：10.1021/acs.oprd.1c00069